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10 a 12 de junho de 2021

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Metotrexato carreado em nanopartículas lipídicas previne disfunção diastólica através da ativação de angiogênese e aumento da biodisponibilidade de adenosina intracelular em ratos induzidos à inflamação por LPS

N. M. Lopes, M. C. Guido, C. I. Albuquerque, P. O. Carvalho, L. Jensen, R. C. Maranhão
INSTITUTO DO CORAÇÃO DO HCFMUSP - - SP - BRASIL

Respostas desreguladas do sistema imune frente a uma infecção, frequentemente estão associadas a disfunções cardíacas. Em estudos anteriores, mostramos que a nanopartícula lipídica LDE atua como carreador de fármacos ao se concentrar em tecidos inflamatórios e, com isso, aumentar a captação nesses tecidos. O Metotrexato (MTX) associado à LDE foi capaz de modular a inflamação no coração de ratos com infarto do miocárdio e melhorar a função cardíaca através do estímulo de angiogênese e consequente redução da hipóxia celular. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da LDEMTX na disfunção cardíaca em ratos induzidos à inflamação.

Ratos Wistar foram submetidos a 2 injeções de LPS (10mg/kg), com intervalo de 24h. Os animais foram alocados em 1 grupo CT, sem LPS e 3 grupos com LPS: LPS, tratamento com LDE; LPS-MTX, versão comercial (1mg/kg); e LPS-LDEMTX (1mg/kg). 48h após a primeira injeção de LPS, os animais foram submetidos à análise por ecocardiografia. Os animais foram eutanasiados e os corações foram coletados para análises do ventrículo esquerdo (VE).  

Os animais do grupo LPS-LDEMTX tiveram a disfunção cardíaca totalmente prevenida  em comparação ao grupo LPS, que apresentou disfunção diastólica, diminuição no volume diastólico e no diâmetro do VE. Houve desenvolvimento de hipertrofia cardíaca adaptativa apenas no tratamento com LDEMTX, observada pelo aumento da espessura e massa do VE e do acentuado aumento no diâmetro de miócitos. Grupos LPS não apresentaram diferenças na expressão de marcadores inflamatórios e apoptóticos, porém houve aumento no recrutamento macrofágico no VE do grupo LPS-LDEMTX. A expressão do fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) foi maior apenas em LPS-LDEMTX, enquanto o fator induzível por hipóxia 1-alfa (HIF-1a) teve expressão acentuadamente maior no grupo LPS. Os receptores de adenosina A1, A2b e A3 tiveram expressão maior no grupo LPS-LDEMTX, indicando aumento dos níveis de adenosina. A correlação entre VEGF e o diâmetro dos miócitos do VE foi positiva (r2=0,52; p<0,0001). 

A disfunção cardíaca associada à inflamação foi totalmente prevenida pelo tratamento com LDEMTX. A prevenção está possivelmente associada aos mecanismos ativados neste grupo, como o desenvolvimento da hipertrofia adaptativa em resultado à modulação de adenosina e ativação de angiogênese ao VE. LDEMTX mostrou-se notável na prevenção da disfunção diastólica, sendo um possível tratamento para a disfunção associada a processos inflamatórios.

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41º Congresso da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo

10 à 12 de junho de 2021